La Scala est construite pour remplacer l’ancien opéra milanais, le Teatro Regio Ducale, détruit dans un incendie une nuit de carnaval, le 25 février 1776. Les notables milanais qui possédaient une loge au Regio Ducale assument les coûts de la construction de cette nouvelle salle, où ils conservent leur loge. L’emplacement utilisé n’est pas celui du Regio Ducale mais de l’église de Santa Maria alla Scala, d’où le nom de la salle. L’église tire quant à elle son nom de la lignée de nobles qui la fondèrent. On la détruit, pour y construire ce joyau du style néoclassique dessiné par l’architecte Giuseppe Piermarini. Le Teatro alla Scala est inauguré le 3 août 1778 par l’opéra L’Europe reconnue, composé pour l’occasion par Salieri. Si les notables des loges en sont les administrateurs officiels, la gestion officieuse en est confiée à des imprésarios. La salle est un haut lieu de la vie milanaise, ce qui est dû non seulement à l’affection des italiens pour le bel canto alors florissant, mais aussi au fait que l’opéra sert de tripot. En effet, les jeux d’argent sont longtemps interdits partout sauf à l’opéra. De plus, l’opéra est avant tout un lieu de sociabilité, ce qui fait que les représentations sont très différentes de ce à quoi nous sommes habitués aujourd'hui, puisqu’il est souvent quasi-impossible d’entendre la musique sous la cohue générale.

Le premier compositeur qui marque l’histoire de la Scala est Rossini, où il obtient l’un de ses tout premiers succès avec La Pierre de touche (1812), puis où il crée Le Turc en Italie (1814) et La Pie voleuse (1817). C’est néanmoins aux opéras dramatiques que la Scala est davantage associé. En effet, c’est ici que se déroulent les premières de chefs d’œuvres de Bellini tels que le Pirate (1827), L’étrangère (1829), et surtout Norma (1831), puis d’œuvres de Donizetti telles que Lucrèce Borgia (1833) et Marie Stuart (1835). Peu après ont lieu les débuts de l'un des compositeurs dont le nom est le plus souvent rattaché à la Scala de Milan. Il s’agit bien entendu de Giuseppe Verdi, qui y crée son premier opéra, Oberto, Comte de Saint-Boniface, en 1839. Après l’échec cuisant de son deuxième opéra, Un jour de règne (1840), il marque l’histoire avec son premier chef d’œuvre, Nabucco. Sa première en 1842 est un événement non seulement musical, mais aussi politique, puisque l’air des esclaves, « Va pensiero », devient en quelque sorte l’hymne des indépendantistes italiens. Malheureusement, après deux opéras mineurs, Les Lombards à la première croisade (1843) et Jeanne d’Arc (1845), celui-ci se fâche avec la Scala, dont il juge la direction musicale de ses œuvres trop éloignée de ses intentions d’origine. Il boude longuement la salle, lui préférant d’autres scènes d’Italie et d’Europe. Pendant cette période, la Scala voit toutefois d’autres premières importantes, comme celles de Méphistophélès (1868) d’Arrigo Boito, le librettiste de Verdi, ou de la Joconde (1876) de Ponchielli. Un changement de direction persuade finalement Verdi de revenir à la Scala. Celui-ci y livre la première de la version définitive de Simon Boccanegra en 1881. C’est également à la Scala que sont créés ses deux derniers chefs d’œuvre, à commencer par Othello (1887). A la première d’Othello, Verdi est très impressionné par l’interprétation du second violoncelliste, un certain Arturo Toscanini. Celui-ci deviendra l’un des deux chefs qui auront marqué le début du XXe à la Scala, avec Tullio Serafin, chacun y réalisant deux mandats.

A cette époque, la Scala n’accueille pas que les dernières œuvres du cygne du Busatto (le surnom de Verdi), voyant également les premières de certaines œuvres véristes notables. Ainsi, Puccini y crée son deuxième opéra, Edgar en 1889, qui reçoit un accueil mitigé. Quant à la Wally de Catalani (1892), elle restera gravée dans les esprits pour son « Ebben ! No andro lontana ». En 1893, Verdi achève sa carrière là où elle a commencé avec Falstaff. En 1896, c’est la première d’Andréa Chénier de Giordano. En revanche, Puccini semble entretenir une relation malheureuse avec Milan, puisque la première de Madame Butterfly en 1904 est accueillie par les huées générales. Puccini considère avoit été victime d’une cabale, et n’y présente aucun autre opéra de son vivant. Par contre, la Scala accueille la création posthume de Turandot en 1926, sous la direction de Toscanini.

La présence de ce dernier à la Scala ne tarde pas à prendre fin, puisqu’il quitte l’Italie à la victoire du parti fasciste en 1929. Le chef d’orchestre Erich Kleiber met lui-aussi fin à son contrat avec la Scala, cette fois-ci pour protester contre l’exclusion des spectateurs juifs mise en place en 1938. Cette période sombre s’achève par le bombardement de Milan le 25 juillet 1943, qui dévaste la salle. Le plafond s’effondre, détruisant la scène, ainsi qu’une grande partie des loges et du parterre. La salle est reconstruite à l’identique, les travaux durant jusqu’en 1946. Dans l’intervalle, des saisons sont assurées dans d’autres théâtres de la ville, et ailleurs en Lombardie. Le 11 mai 1946, la salle restaurée est inaugurée avec un concert dirigé par Toscanini. L’une des solistes de ce concert inaugural est Renata Tebaldi, qui fait ses débuts ce soir-là. En 1950, alors qu’elle doit chanter Aïda de Verdi, elle est indisposée et est remplacée Maria Callas qui réalise ainsi ses débuts sur la scène. Les deux rivales, la Callas et la Tebaldi, sont sans doute les figures les plus iconiques de la Scala à cette époque. Les mises en scène de Luchino Visconti avec Maria Callas sont notamment passées dans la légende. La période est également marquée par la venue à la Scala de grands chefs wagnériens comme Karajan et Furtwängler, et par la première mondiale des Dialogues des Carmélites de Francis Poulenc en 1957.

En 1965, Claudio Abbado fait ses débuts à la Scala. Il en devient directeur musical sept ans plus tard, et devient également co-directeur artistique avec Giorgio Strehler. En plus du grand répertoire, qu’il s’efforce de rendre accessible au plus grand nombre, il met en avant des œuvres contemporaines comme la création Al gran sole carico d’amore de Luigi Nono en 1975. La Scala s’ouvre d’ailleurs à la musique expérimentale, accueillant la première du Samedi du cycle Licht de Karlheinz Stockhausen. Parmi les nombreuses réussites de Claudio Abbado figure sa saison de l’année du bicentenaire de la fondation du théâtre, qui met à l’honneur Verdi en 1986, et dont la qualité et la pertinence sont saluées par la critique. La même année, Riccardo Muti prend sa succession. Ce dernier est un grand verdien, qui remet également en avant des compositeurs tels que Spontini ou Cherubini. En 1988, une autre œuvre du cycle Licht de Stockausen débute à la Scala, le Lundi. De 2002 à 2004, d'importants travaux de rénovation nécessitent la fermeture de la Scala. Dans l’intervalle, les représentations ont lieu au Théâtre Arcimboldi de Milan. Muti dirige l’inauguration de la réouverture, avec L’Europe reconnue de Salieri, l’œuvre qui fut composée pour la création du théâtre. En 2005, Muti quitte la Scala, qui reste un temps sans directeur musical. La même année, Stéphane Lissner, alors directeur du Festival d’Aix-en-Provence, devient le premier étranger à prendre la tête de l’institution. Il ouvre la salle à des metteurs en scène contemporains tels que Robert Carsen ou Emma Dante. C’est finalement Daniel Barenboim de l’Opéra d’Etat de Berlin qui devient directeur musical en 2011, après son triomphe dans Tristan et Isolde quatre ans auparavant. A partir de 2015, Lissner, qui part à l’Opéra de Paris, est remplacé par Alexander Pereira, et Barenboim par Riccardo Chailly.

La Scala demeure sans conteste l’une des trois plus grandes scènes de l’Italie, avec le Teatro San Carlo de Naples et la Fenice de Venise. Elle programme en général une quinzaine d’opéras, qui donne une part de lion aux légendes qui ont fait la Scala comme Verdi, sans négliger des œuvres plus rares ou les œuvres contemporaines. Récemment, à l’occasion de l’Exposition Universelle de Milan de 2015, elle présente la création mondiale de CO2 de Battistelli, dans une mise en scène de Robert Carsen.