La Clémence de Titus provient d'une commande de Domenico Guardasoni, un impresario italien installé à Prague et chargé d'engager un compositeur pour le couronnement de Leopold II en tant que Roi de Bohème. Les célébrations devaient comprendre un opera seria dont la création était prévue spécialement pour le jour du couronnement, à savoir le 6 septembre 1791. Guardoni prend officiellement en charge la mission auprès de la Cour de Bohème par un contrat officiel stipulant spécifiquement le genre d'opéra ainsi qu'un rôle de premier plan pour un castrat virtuose, sans mentionner de livret au préalable. Guardoni a alors déjà en tête La Clémence de Titus, livret d'opéra de Pietro Metastasio (1734) déjà mis en musique par plus de quarante compositeurs. Le livret original de Métastase est toutefois remanié par le poète Caterino Mazzolà, poète à la Cour de Leopold II.

Guardoni contacte ainsi plusieurs musiciens, dont Antonio Salieri, qui s'est particulièrement illustré dans le genre de l'opéra italien à Vienne. Bien que ce dernier ait décliné l'offre, son statut de compositeur très prisé à la capitale autrichienne lui permet d'assister à la cérémonie officielle. L'impresario est par ailleurs déjà en lien avec Mozart depuis 1789, mais ce n'est que plus tard qu'il lui propose la commande pour cet opéra. Mozart a déjà triomphé à Vienne avec Les Noces de Figaro (représentées dans la capitale de bohème en 1786) et Don Giovanni (créé à Prague l'année d'après), tandis que sa réputation de compositeur écrivant ses œuvres dans des temps records le précède. Lorsqu'il accepte la commande, il est en pleine composition de La Flûte enchantée, un singspiel créé peu de temps après qu'il a honoré la commande pour la Cour de Prague. Il semblerait que la période de composition de La Clémence de Titus se soit étendue de la fin du mois de juillet 1791 jusqu'à la veille de la création (5 septembre 1791), Mozart étant arrivé pour les répétitions le 28 août malgré la maladie qui l'emportera trois mois plus tard.

Le 6 septembre 1791, l'opéra reçoit un accueil modéré lors de la soirée du couronnement de Leopold II. Ce n'est qu'au cours de représentations ultérieures – et en particulier le 30 septembre, alors que Mozart dirige la création de La Flûte enchantée à Vienne – que La Clémence de Titus rencontre un véritable succès. Cet opéra est resté l'une des œuvres les plus triomphantes de Mozart, et ce y compris après la mort du compositeur en 1791. Dès 1796, La Clémence est données dans les plus grands théâtres de la sphère germanique, puis au King's Theater de Londres en 1806 (c'est alors le premier opéra de Mozart représenté dans la capitale anglaise) avant de conquérir l'Italie (Naples en 1809), la France (Paris en 1816) et la Russie (Saint-Pétersbourg en 1817). Il tombe pourtant en désuétude vers 1830, avant de revenir au répertoire lors de la redécouverte du style classique au milieu du XXème siècle.