La cité des papes a mis longtemps à se doter d’une véritable salle de spectacles. Au XVIIe, c’est la salle du Jeu de Paume qui sert de lieu temporaire de représentation, accueillant notamment Molière. Celle-ci s’effondre en 1732, rendant plus impérieuse encore la nécessité d’un vrai théâtre. Une société par actions constituée des plus grands notables avignonnais assure donc la construction de la Comédie d’Avignon, achevée en 1734. Néanmoins, la jauge de la salle s’avère rapidement inadéquate. En conséquence, le conseil municipal d’Avignon décide en 1818 la construction d’un nouveau théâtre de facture néo-classique sur la place de l’Horloge, qui se distingue par sa façade sur deux étages, avec une colonnade superposée. La nouvelle salle est inaugurée le 30 octobre 1825.

Malheureusement, cette salle brule une vingtaine d’années seulement après son inauguration, le 26 janvier 1846. La ville décide de le reconstruire au même emplacement, en conservant la disposition de la façade avec sa colonnade superposée. La reconstruction s’achève en 1847, menée par les architectes Léon Feuchère et Théodore Charpentier.

De nos jours, l’Opéra Grand Avignon possède son propre chœur et son propre ballet, ainsi qu’une maitrise. Il offre une programmation composée à la fois de productions propres et de locations. En accord avec la tradition musicale du Midi, aux portes de l’Italie, la programmation met l’accent sur le répertoire français et italien du XIXe, comme par exemple une Traviata (Verdi) avec Patrizia Ciofi en 2012, Roméo et Juliette (Gounod) avec Sonya Yoncheva dans le rôle-titre, Hamlet (Thomas) en 2014 avec Patrizia Ciofi en Ophélie ou Maria Stuarda (Donizetti) en 2016 avec de nouveau Patrizia Ciofi dans le rôle-titre. En 2014, l’Opéra d’Avignon a également accueilli la création scénique du Dernier jour d’un condamné avec Roberto Alagna dans le rôle-titre, dans une composition de son frère David. Il accueille également des spectacles de variété, des comédiens stand-up et des pièces de théâtre.