L’Académie Royale de Musique de Lyon est inaugurée en 1688 par une représentation de Phaëton de Lully dans une salle de jeu de paume. Malheureusement, le public n’est pas au rendez-vous et le début de l’opéra à Lyon est marqué par de nombreuses tribulations et difficultés financières.

Le premier bâtiment pérenne qui serve de lieu de représentation lyrique est le Grand Théâtre de Lyon, inauguré en 1756. Construit par Soufflot, l’architecte du Panthéon, il occupe l’emplacement actuel de l’Opéra de Lyon. En plus des pièces des grands dramaturges de l’époque, il s’y donne de nombreux opéras comiques, désormais fort appréciés du public lyonnais. Il ferme lors de la Révolution Française après avoir été occupé par les Jacobins, alors en lutte contre les Modérés, et est détruit par un incendie en 1826.

Le nouveau bâtiment, de style néoclassique, est l’œuvre de Chenavard et Pollet. L’Opéra et ballet de Lyon est un centre lyrique important, notamment à la fin du XIXe pour la diffusion de Wagner en France, puisqu'il abrite la première française des Maitres Chanteurs de Nuremberg en 1886, puis de la Tétralogie du Ring en 1904. Il tombe néanmoins en désuétude pendant la période d'après-guerre, d’autant que le bâtiment commence à devenir vétuste. La situation s’améliore progressivement avec le mandat de Paul Camerlo de 1949 à 1969, qui va dépoussiérer la programmation, montant notamment Wozzeck de Berg ou Porgy and Bess de Gershwin.

C’est surtout lors du mandat de Louis Erlo (1969-1995) que l’Opéra de Lyon s’impose comme une scène de premier plan, en France comme à l’international. Celui-ci, épaulé par Jean-Pierre Brossman, crée l’Orchestre de l’Opéra de Lyon, qu’il dote d’un chef d’orchestre prestigieux, le britannique John Eliot Gardiner (1983-1988), établissant une tradition de qualité au sein de l’orchestre, dont la notoriété contribuera à asseoir la réputation de l’institution à l’étranger. En 1984, la direction artistique du Ballet de l’Opéra de Lyon est assurée par Françoise Adret, qui met l’accent sur la danse moderne et contemporaine, et fait venir de nombreux chorégraphes contemporains en résidence.

La modernisation de l’opéra passe aussi par une modernisation de son bâtiment. Le projet est confié en 1986 à Jean Nouvel, alors au début de sa carrière. De l’opéra de Chenavard et Pollet, Nouvel ne conserve que le foyer du public et les quatre murs, qu’il coiffe d’une verrière en arc de cercle. Le projet est désormais considéré comme une grande réussite de l’architecture contemporaine, alliant modernité et tradition.

L’opéra Nouvel est inauguré en 1993. La saison d’ouverture est ponctuée par des représentations de qualité. Deux œuvres marquent tout particulièrement : Phaëton, l’œuvre qui inaugura l’Académie Royale de Musique de Lyon, dirigée par Marc Minkowski et chorégraphié par Karine Saporta, et Les Contes d’Hoffmann d’Offenbach, mis en scène par Louis Erlo et dirigé par Kent Nagano, le successeur de John Eliot Gardiner à la tête de l’orchestre (1988-1998), avec la soprano Natalie Dessay dans le rôle d’Olympia. Cette dernière fait partie des grands talents qui entretiennent des liens forts avec l’Opéra de Lyon, revenant notamment pour le rôle d’Eurydice dans Orphée aux enfers d’Offenbach en 1995, dirigé par Minkowski et mis en scène par Laurent Pelly. Un autre talent important lié à l’Opéra de Lyon est le baryton Ludovic Tézier, qui intègre la troupe de l’opéra en 1994, pour trois saisons. De même, les successeurs de Nagano à la tête de l’orchestre, Louis Langrée (1998-2000) et Ivan Fischer (2000-2003) seront restés trois ans. En 1996, l’Opéra de Lyon reçoit l’appellation "Opéra national".

L’actuel directeur, Serge Dorny, nomme Kazushi Ono en 2008 après cinq années sans chef d’orchestre attitré. Il continue à mettre l’accent sur la création, plaçant Lyon au tout premier plan sur la scène française dans ce domaine, avec des œuvres comme Claude de Thierry Escaich sur un livret de Robert Badinter mis en scène par Olivier Py en 2012. L’opéra met également en place une politique d’ouverture, accueillant notamment une troupe de danse hip hop, les Pockémon, qui depuis des années dansaient sur le parvis de l’opéra, à se produire sur la scène. L’Opéra de Lyon est par ailleurs l’une des rares salles de France qui possède sa propre troupe de chanteurs solistes.